方以智是安庆府桐城县凤仪里（今桐城市区）人，出身士大夫家庭。方氏是桐城地区这一时期主要的世族。曾祖父方学渐，精通医学、理学，并且能学习诸子百家，融会贯通，自成体系 ，除记录赴东林讲学的《东游记》外，著有《易蠡》、《性善绎》、《桐夷》、《迩训》、《桐川语》等。祖父方大镇在万历年间，曾任大理寺左少卿，著有《易意》、《诗意》、《礼说》、《永思录》、《幽忠录》等数百卷。因方学渐曾受学于泰州学派的耿定理，《明儒学案》把他列入《泰州学案》。外祖父吴应宾，精通释儒，著有《学易全集》、《学庸释论》、《宗一圣论》、《三一斋稿》等。父亲方孔炤，万历四十四年进士，崇祯朝官至湖广巡抚，通医学、地理、军事，并且较早地接触西学，主张研习经世致用的知识，著有《周易时论》、《全边略记》、《尚书世论》等有《全边略记》等著作，《明史》有传。《周易时论》被《四库提要》列入存目。这书对方以智影响很大，方一生中经常提到它。

　　方以智自幼秉承家学，接受儒家传统教育，他从小由母亲和姑姑一起抚养长大。姑姑方维仪是明大理少卿方大镇之女，姚孙棨之妻，少年寡居。方维仪颇有才气，是当时有名的女诗人。曾随父宦游，至四川嘉定、福建福宁、河北、京师等地，见名山大川，历京华胜地，阅西洋之书，颇长见识。除了家学，他所授业的老师亦都是当时的著名学者。白瑜，长于词赋经史，崇尚实学。王宣则专攻名物训诂和《河》、《洛》之学，治学严谨，是当时治《春秋》的大家。傅海峰则是当时的名医。另外，家中还有藏书丰富，被誉为“两间皆字海，一尽始羲皇”的稽古堂。在这样的环境中，少年时代的方以智受到了浓厚学术氛围的熏陶。由于其祖辈都直接或间接同东林党有关系。他从小也养成了关心时世的习惯。十四岁时，曾徒步到数百里外的考场参加会试，以此来磨炼意志。

　　成年后，方以智载书泛游江淮吴越间，遍访藏书大家，博览群书，四处交游，结识学友。在他的学友中有西洋传教士毕方济与汤若望，并阅西洋之书，从他们那里，方以智学习了解了西方近代自然科学，从而更加开阔了视野，丰富了学识。他认为：“今天下脊脊多事，海内之人不可不识，四方之势不可不识，山川谣俗，纷乱变故，亦不可不详也。”他曾作诗曰：“繁霜如雪孤南征，莫道能无故国情。斥抱揄方始大笑，牵牛负轭总虚名。凌云久动江湖气，杖剑时成风雨声。海内只今信寥落，龙眠山下有狂生。”表达了自己非凡的政治抱负。为谏议皇帝选贤用能，革除弊端，实行某些改革，曾写了《拟求贤诏》、《拟上求治疏》、《拟上求读书见人疏》等，决心以襄扶明朝中兴为己任。他曾在《书鹿十一传后》中表示要“挹东海之泽、洗天下之垢”。曾与张溥、陈子龙、吴伟业、陈贞慧、吴应箕、侯方域等主盟复社，裁量人物，讽议朝局，人称“四公子”，以文章誉望动天下。方以智的父亲方孔炤任湖广巡抚时被杨嗣昌弹劾下狱，方以智怀血疏讼冤，方孔炤这才得释。一时传为佳话。

　　崇祯十三年（1640年），三十岁的方以智中进士，选为庶吉士，有人向崇祯皇帝推荐方以智，崇祯召对德政殿，方以智“语中机要，上抚几称善”。后在京任工部观政、翰林院检讨、皇子定王和永王的讲官。

　　崇祯十七年（1644年），李自成农民军攻入北京，崇祯皇帝自缢，方以智在崇祯灵前痛哭，被农民军俘获，农民军对他严刑拷打，“两髁骨见”（《明史稿·方以智传》），但他始终不肯投降。不久，李自成兵败山海关，方以智侥幸乘乱南逃，大难不死。当方以智在北京誓死不降农民军之事传入江南时，友人皆把他比拟为文天祥。

　　方以智辗转奔向南京投奔南明弘光政权，仇敌阮大铖把持南明弘光朝政，不断受到排挤、迫害，于是不得不改名吴石公，流寓岭南、两广一带以卖药为生。不久，南明隆武帝以原官庶吉士相召，方以智不应，取名“三萍”，浪迹于珠江山水间。 顺治三年，桂王朱由榔称帝于肇庆，由于父执瞿式耗的引荐，方以智参与了拥立永历政权的活动，任左中允，少詹事，翰林院侍讲学士，方以智很快便发觉桂王政权朝不保夕，名不符实，内则门户纷争，奸人当道，外则与广州绍武政权同室操戈，兵戎相见。桂王更是胆小如鼠，稍稍闻风鹤即奔走靡常，这一切使方以智心灰意冷，后被太监王坤诬劾免职，不得不遁迹于少数民族聚居的湘、桂、粤西一带，过着“曲肱茅屋鸡同宿，举火荒村鬼作邻”的生活。

　　当清兵大举南下时，他曾联络东南抗清力量抵抗。1650年，清兵攻陷广西平乐，方以智被捕，清军在方以智的左边放了一件清军的官服，右边放了一把明晃晃的刀，让方以智选择。方以智毫不犹豫，立即奔到右边，表示宁死不降。满清将领相当欣赏他的气节，于是将他释放。获释后，于顺治七年，披缁为僧，改名弘智，字无可，别号大智、药地、愚者大师等。晚年定居江西庐陵青原山，自称极丸老人。康熙十年（1671年）冬，方以智为粤事牵连被捕，解往广东，途经江西万安惶恐滩头，十月七日（11月8日）因疽发卒于舟中。1972年当代美国华裔学者余英时在《方以智晚节考》认为方以智行至惶恐滩头，想起前朝文天祥事迹，自沉于江殉国。