方以智酷爱自然科学知识，自幼塾中诵读之余，即好穷物理，曾谓“不肖以智，有穷理极物之僻。”（《物理小识》卷五）明清之季，西学东渐，方以智一面秉承家教，以《易》学传世，一面又广泛接触传教士，学习西学。经过孜孜不倦的努力，他终于在哲学和科学两方面都取得了很大成就，达到了相当的高度。
方以智学识渊博，《清史稿》本传说：“以智生有异秉，年十五群经子史略能背诵。博涉多通，自天文、舆地、礼乐、律数、声音、文字、书画、医药、技勇之属，皆能考其源流，析其旨趣。”这一评价并不过分，他在许多领域都有自己独到见解。例如，在学术分类问题上，他把学术分为三类，说：
“考测天地之家，象数、律历、音声、医药之说，皆质之通者也，皆物理也。专言治教，则宰理也。专言通几，则所以为物之至理也。”（《通雅·文章薪火》）
在这三种学术中，他讲得比较多的是通几与质测。他说：
“寂感之蕴，深究其所自来，是曰通几；物有其故，实考究之，大而元会，小而草木蠢蠕，类其性情，征其好恶，推其常变，是曰质测。”（《物理小识·自序》）
可见，所谓通几，是对事物发生根本原因的探讨，而质测则要求脚踏实地考察事物变化原因，按特性予以整理分类，总结验证已知规律，预测未来发展变化。显然，通几与质测是从研究目的和研究方法着眼对学术活动所做的分类。在中国，这种分类是方以智的独创。
在天文学方面，方以智结合中国传统的天文学和当时传教士传入的西方天文学，讨论了地心学说、九重天说、黄赤道、岁差、星宿、日月食、历法等天文学问题。对于西方天文学知识，他非常重视，经常追踪西方天文学最新进展，例如他在讨论天体运动轨道问题时，就曾根据西方用望远镜观天发现金星有周相变化的事实，提出了金星、水星绕太阳运行的正确猜测。
方以智接受西方科技知识，并非盲从，而是经过自己的认真思考、消化。例如他对于西方地圆说，就是首先考察了地圆说赖以成立的观测证据，然后才加以接受的。对于传教士的错误说法，他则予以批驳。例如传教士曾说，太阳半径为地球半径的160多倍，而太阳距地球只有1600多万里，方以智指出这是错误的，因为据此计算（定地球圆周长约9万里），太阳的直径就将近有日地距离的三分之一大，这显然是不可能的。他运用自己的“光肥影瘦”理论，对这一问题做了解释，指出人目所见的太阳圆面比实际发光体要大，因此按几何方法进行的测量并不准确。他的这一理论后来被《历象考成》的作者所接受。
在物理学方面，方以智更有诸多创见。他从气一元论自然观出发，提出一种朴素的光波动学说，认为： “气凝为形，发为光声，犹有未凝形之空气与之摩荡嘘吸。故形之用，止于其分，而光声之用，常溢于其余：气无空隙，互相转应也。”（《物理小识》卷一）
显然，方以智认为，光的产生是由于气受到激发的缘故。由于气弥漫分布于所有空间，彼此间无任何空隙，被激发的气必然要与周围静止的气发生相互作用，“摩荡嘘吸”，将激发传递出去，这就形成了光的传播。由此，方以智所描述的是一种朴素的光波动学说。为了与近代光的电磁波动说相区别，可以称之为气光波动说。
从气光波动说的角度出发，方以智进一步提出了光不走直线的主张，他把它叫做光肥影瘦，认为光在传播过程中，总要向几何光学的阴影范围内侵入，使有光区扩大，阴影区缩小。他并且指出，由于光肥影瘦现象的存在，使得基于光线直进性质进行的测量得到的结果都不准确。他说：
“物为形碍，其影易尽，声与光常溢于物之数，声不可见矣，光可见，测而测不准矣。”（《物理小识》卷一）
为了证实自己的观点，他还做了小孔成像实验，并且努力用自己的理论去解释常见光学现象。所有这些，在物理学发展史上，都是很新鲜的。
另外，他对于光的反射和折射，对于声音的发生、传播、反射、隔音效应，对于色散，对于炼焦、比重、磁效应等诸多问题的记述，都是领先于同时代人的。
在生物医学方面，方以智也有诸多值得一提之处。他在其《物理小识》一书中，记述有大量动植物的生态学内容和栽培、管理等知识。他引述了传教士“脑主思维”之说，介绍了他们关于人体骨骼、肌肉等方面的知识，认为中西之学各有所长，尝言西医“详于质测而拙于言通几”，故引用汤若望之《主制群征》中西医之解剖学，介绍于国人，但剔除了传教士所说的“全能的上帝创造世界”之类的内容。他自己对于传统医学也素有研究，撰有多种医学著作。遗憾的是这些著作传世不多，我们难以窥其全貌。方以智可视为我国早期汇通思想医家之一，于我国近代医学发展史上有一定影响。
方以智一生著述很多，计有一百余种。其中最为流行的是《通雅》和《物理小识》，前者是综合性的名词汇编书，后者是一部笔记，他的科学见解主要集中在这部书中。他的后期代表作是《药地炮庄》和《东西均》，均为哲学著作，书中提出了一些很重要的哲学命题。他的著作中另外比较重要的还有《浮山文集》、《博依集》、《易余》、《一贯问答》、《切韵源流》、《流寓草》、《周易图象几表》、《性故》、《学易纲宗》、《诸子燔痏》、《四韵定本》、《内经经络》、《医学会通》等。现存共二十余种。
方以智其学博涉多通，自负要把古今中外的知识熔于一炉，发明千古不决的道理，是明清之际的一位有进步社会思想和唯物主义观点的哲学家。所著《东西均》中提出“一而二，二而一”的命题，概括事物的矛盾和矛盾运动，认为事物都是“相捄相胜而相成”，体现出唯物主义和朴素的辩证法观点。方以智对中国传统自然科学和由利玛窦、徐光启传入的西方科学作了记述、考辨，把整个科学技术按其对象，区分为“质测”（自然科学）、“宰理”（社会科学）和“道几”（哲学）三大类。他还立志邀集专家编译综合百科全书，但这个宏愿未得实现。